УДК 577-22


ПОХІДНІ БЕНЗАМІДАЗОЛУ ЯК ПЕРСПЕКТИВНІ ІНГІБІТОРИ FTSZ -  БІЛКА VIBRIO CHOLERAE


Пятковська А. С., Демчук О. М.

Національний технічний університет України

«Київський політехнічний інститут»,

м.Київ , Україна


FtsZ-білок є найбільш поширеним білком клітинного поділу і відіграє істотну роль у цитокінезі бактерій. За наявності ГТФ (гуазинтрифосфат), полімеризація FtsZ починається в одному місці внутрішньої мембрани клітини, і нитка з білкових субодиниць росте в протилежних напрямках, формуючи спіральну структуру, що оточує клітину, яка позначається як Z-кільце. FRAP-експерименти (Fluorescence recovery after photobleaching) з FtsZ-ГТФ показали, що Z-кільце є високо динамічною структурою, яка безперервно самоперебудовується як до, так і під час перетяжки клітини, і у такому саме темпі, як мікротрубочки. При цьому, лише третина всіх молекул FtsZ знаходиться у складі кільця і їх кількість з часом залишається сталою. Тому тут має місце баланс між збиранням та розбиранням Z-кільця. Розуміння динаміки полімеризації FtsZ-білків допоможе у розробці препаратів, котрі будуть перешкоджати поділу клітин, порушуючи формування Z-кільця [1,2].

Метою даної роботи є пошук перспективних інгібіторів, які перешкоджають утворенню Z-кільця Vibrio cholerae, взаємодіючи з FtsZ-білком в області Н7-спіралі, для подальших біоінформацій них досліджень.

Об'єктом дослідження є V. cholerae, яку відносять до «особливо небезпечних хвороб». Це обумовлено загальною сприйнятливістю, простотою інфікування, необхідністю ранньої діагностики і своєчасної адекватної терапії, у разі відсутності якої хвороба швидко прогресує, приводячи до загибелі хворого.

У результаті проведеної роботи, за допомогою серверу «I-TASSER»  було побудовано модель просторової структури FtsZ-білку V. cholerae. За результатами аналізу бази даних PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov) було відібрано сім перспективних похідних бензамідазолу. Сліпий докінг за допомогою програмного забезпечення Hex 6.1 визначив найбільш ймовірну локалізацію сайту зв’язування бензамідазолів із білком в області Н7-спіралі.

Визначений сайт було використано для подальшого гнучкого докінгу за генетичним алгоритмом в програмі CCDC GOLD Suite 5.1 [3]. На основі оціночних функцій «GoldScore», «ASP» та «ChemScore» було відібрано найкращі позиції кожного із лігандів. Молекулярна динаміка отриманих комплексів у модельній буферній системі була виконана за допомогою пакету Gromacs 4.5.4 [4] із застосуванням силового поля charmm27.

Грунтуючись на результатах можна стверджувати, що похідні бензамідазолу мають гарний потенціал в якості інгібіторів полімеризації бактеріальних FtsZ-білків, а 2-феніл-2,3-дигідро-4Н-[1,3]-тіазино-[3,2а]-бензімідазол-4-он та 2-(3,4-диметоксифеніл)-2,3-дигідро-4Н-[1,3]-тіазино-[3,2а]-бензімідазол-4-он є гарними сполуками для подальшого раціонального дизайну нових інгібіторів FtsZ-білків патогенних бактерій.


Список літератури:

1. Cordell S.C., Robinson E.J.H., Lowe, J. Crystal structure of the SOS cell division inhibitor SulA and in complex with FtsZ // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. - 2003. - Vol. 100, - No 13, - P. 94

2. Mosyak L. Zhang Y. Glasfeld E. Haney S. Stahl M. Seehra J. William S. Somers The bacterial cell-division protein ZipA and its interaction with an FtsZ fragment revealed by X-ray crystallography // The EMBO Journal. - 2000. - Vol. 19, - P. 3179 – 3191.

3. Verdonk J.C., Haring M.A., Tunen A.J., Schuurink R.C. Improved Protein–Ligand Docking Using GOLD // The Plant Cell. – 2003.

4. Hess B., Kutzner C., van der Spoel D., Lindahl E. GROMACS 4: Algorithms for Highly Efficient, Load-Balanced, and Scalable Molecular Simulation // J. Chem. Theory Comput.- 2008. - Vol. 4, - P. 435–447.