УДК 54.057; 544.77.051.7; 544.777


ХОЛЕСТЕРИЛВМІСНІ КОПОЛІМЕРИ ДЛЯ СОЛЮБІЛІЗАЦІЇ ЛІПОФІЛЬНИх РЕЧОВИН


Демчук З.І., Савка М.З., Будішевська О.Г., Воронов С.А.

Національний університет «Львівська політехніка»,

м. Львів, Україна


Одною з найважливіших і актуальних проблем сучасної медицини і хімії високомолекулярних речовин є створення різноманітних систем доставки лікарських та інших біологічно-активних речовин до патологічних клітин організму, зокрема, для хіміотерапії. Відомо, що введення у макромолекулу ліпофільних холестерильних фрагментів, а також гідрофільних фрагментів дозволяє одержувати у водному середовищі самовпорядковані колоїдні структури: полімерні міцели, міцелярні агрегати, полімерсоми тощо. Відомі також роботи, де для створення носіїв ліків використовують амфіфільні блок-кополімери – холестерилвмісні плюроніки [1], диблок-кополімери холестерил-блок-ПЕГ або холестерил-блок-полі(2-метакрилоїлоксіетилфосфорилхолін) [2] кон’югати холестеролу і олігопептидів для солюбілізації доксорубіцину [3], статистичні амфіфільні кополімери з ковалентно прищепленими фрагментами холестеролу (Хол), які містять гідрофільні блоки або фрагменти - полі(аскорбілакрилату, поліметакрилової кислоти, полі(N-ізопропілакриламіду), полілактидів тощо та ліпофільні блоки з боковими холестерилвмісними відгалуженнями [4].

Метою даної роботи є синтез поверхнево-активних холестерилвмісних кополімерів полі(холестерилмалеїнат-ко-малеїнова кислота-ко-етилтриоксіетиленметакрилатів) (ХолМК-МК-ПЕМА) з різним вмістом фрагменту холестерилу, дослідження їх колоїдно-хімічних властивостей та здатності солюбілізувати у водних середовищах ліпофільні речовини.

Взаємодією холестеролу (Хол) з альтернантним кополімером полі(малеїновий ангідрид-ко-етилтриоксіетиленметакрилатом) (МА-ПЕМА) через О-ацилування ланками малеїнового ангідриду гідроксильної групи Хол

синтезовано амфіфільні кополімери полі(холестерилмалеїнат-ко-малеїновий ангідрид–ко-етилтриоксіетиленметакрилати) (ХолМК-МА-ПЕМА) з різним вмістом фрагменту холестерилу.

Надалі, з метою надання амфіфільним холестерилвмісним кополімерам колоїдної розчинності у водному середовищі і для формування гідрофільних карбоксилатних груп проводили гідроліз фрагментів МА в макромолекулі ХолМК-МА-ПЕМА та перетворення карбоксильних груп у сольову іонізовану форму взаємодією з лугом у водному середовищі (рис. 1).

Сольові форми кополімерів натрій полі(холестерилмалеїнат-ко-малеїнова кислота-ко-етилтриоксіетиленметакрилати) (Na-ХолМК-МК-ПЕМА) у водному середовищі утворюють колоїдні розчини.

Рис. 1. Утворення натрієвих солей поверхнево-активних кополімерів Na-ХолМК-МК-ПЕМА взаємодією ХолМК-МА-ПЕМА з лугом.

Встановлено, що одержані кополімери ХолМК-МК-ПЕМА є поверхнево-активними і знижують поверхневий натяг на межі поділу водний колоїдний розчин-повітря до 66-46 мН/м в залежності від рН середовища та вмісту ланок ХолМК. Методом кондуктометрії та за ізотермами поверхневого натягу визначені критичні концентрації міцелоутворення (ККМ). Показано, що ККМ залежить від вмісту ланки ХолМК та рН.

Синтезовані кополімери ХолМК-МК-ПЕМА утворюють водні колоїдні розчини, які здатні солюбілізувати ліпофільні речовини – судан ІІІ, куркумін, бензол у міцелах і міцелярні агрегатах.

Як модель для досліджень процесу солюбілізації ліпофільних речовин було обрано барвник судан ІІІ. Визначено, що величина солюбілізації (г/г кополімеру) збільшується симбатно вмісту холестерильного фрагменту у ХолМК-МК-ПЕМА і при концентрації 1,0 10-4 % складає: 5,1 – 3,9 г/г кополімеру при рН 7,0 і 12,5 – 8,7 г/г кополімеру при рН 8,0.


Список літератури:

1. Song Y, Tian Q, Huang Z, Fan D, She Z, Liu X, Cheng X, Yu B, Deng Y. Self-assembled micelles of novel amphiphilic copolymer cholesterol-coupled F68 containing cabazitaxel as a drug delivery system // Internation al Journal of Nanomedicine - 2014 Volume 2014:9(1) Pages 2307 - 2317.

2. Jian-Ping Xu, Jian Ji*, Wei-Dong Chen, Jia-Cong Shen Novel biomimetic polymersomes as polymer therapeutics for drug delivery // Journal of Controlled Release 107 (2005) 502-512.

3. Bedu-Addo R.K.; Tang P.; Xu Y.2; Huang L. Interaction of Polyethyleneglycol-Phospholipid Conjugates with Cholesterol-Phosphatidylcholine Mixtures: Sterically Stabilized Liposome Formulations // Pharmaceutical Research, Volume 13, Number 5.

4. Liu Y1, Wang Y, Zhuang D, Yang J, Yang J. J. Bionanoparticles of amphiphilic copolymers polyacrylate bearing cholesterol and ascorbate for drug delivery // Colloid Interface Sci. 2012 Jul 1;377(1):197-206.