УДК 547.792.1


1,3,5-ТРИЗАМЕЩЕННЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛЫ, 1,3-БЕНЗОКСАТИОЛ-2-ОНЫ И 1,3-БЕНЗОКСАЗОЛ-2-ТИОНЫ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СИНТЕЗА НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ


Шрейбер К.А.

Государственное высшее учебное заведение «Украинский государственный

Химико-технологический университет», г. Днепропетровск, Украина

Михеенко В.М.

Донбасская национальная академия строительства и архитектуры,

г. Краматорск, Украина


В ходе исследований было показано, что производные 1,2,4-триазолов проявляют широкий спектр биологической активности, в частности, фунгицидную, антибактериальную [1, 2] противовирусную [3] и  антидепресcантную [4].Cреди лекарственных препаратов, в состав которых входят производные 1,2,4-триазолы извесны: флуконазол (2-(2,4-difluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol) [5, 6] который проявляет широкий спектр действия, в том числе проявляет противомикробную активность против таких штаммов, как: Blastomyces dermatitidis, Candida споры, Coccidioides черви, Cryptococcus neoformans, Epidermophyton споры, Histoplasma capsulatum, Microsporum споры, Trichophyton споры; фосфлуконазол (1-(2,4-difluoroph-enyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-1-[(1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]ethyl dihydrogen phosphate) активен по отношению к грамположительным бактериям, бактериям рода Candida, Malassezia furfur [6]. Препарат рибовирин (1-β-D-Ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide) широко используется в качестве противовирусного средства [5].

Из 1-(4-гидроксифенил)-3-(4-аминофенил)-5-этил-1,2,4-триазола (II) были получены 1-(4-гидроксифенил)-3-(4-R-сульфониламидофенил)-5-этил-1,2,4-триазолы (IIIa-d) путем обработки их метан- и арилсульфохлоридами (R'-SO2Cl) (схема 1) [7].









III: а) R = CH3; b) R = 4-CH3C6H4; c) R = 4-NO2C6H4; d) R = C6H5.

Схема 1

Результаты прогноза биологической активностей полученные по программе РАSS (Prediction of Activity Spectra for Substances) [8] показали, что для соединения IIIa наибольшая вероятность проявления противовоспалительной активности Aldehyde oxidase inhibitor (Pa=0,767), для соединения IIIb – CYP2C8 inhibitor ( Pa=0,604), для соединения IIIc – CYP2C8 inhibitor ( Pa=0,609), IIId – CYP2C8 inhibitor ( Pa=0,634).

N-замещенные 1,3-бензоксатиол-2-оны (VIIIa-c – IXa-c) были получены из соответствующих N-фенил(бензилиден, фенокси)ацетил-1,4-бензохинонмоноиминов (IVa-c – VIa-c) по методике, описанной в работе [9] (схема 2).









IV, VII X = PhCH2-, V, VIII X = PhCHCH-, VI, IX X = PhOCH2-, R2=H, R1=R3=Me (a), R3=H, R1=R2=Me (b), R1=H, R3=R2=Me (c).

Схема 2

Соединения (VIIIa-c – IXa-c) проявляют широкий спектр биологической активности согласно данным, полученным по программе РАSS [8] (таблица 1).






Таблица 1 – Вероятность проявления биологического эффекта Pa для соединений (VIIIa-c – IXa-c)

Биологический

эффект

VIIIa

VIIa

IXa

VIIb

VIIb

IXb

VIIc

VIIc

IXc

Вероятность проявления биологического эффекта, Pa

Keratolytic, Аntiacne

0,929

0,938

0,937

0,918

0,933

0,931

0,926

0,938

0,936

Antipsoriatic

0,739

0,643

0,823

0,739

0,636

0,644

0,734

0,626

0,636

Protein phosphatase inhibitor

0,704

0,737

0,731

0,638

0,684

0,679

0,634

0,682

0,677

Neurodegenerative diseases treatment


0,949

0,938


0,914

0,894


0,915

0,895

Rhinitis treatment





0,803

0,796


0,795

0,786

N-замещенные 1,3-бензоксазол-2-тионы (Xa-c) были получены из соответствующих N-бензилиденацетил-1,4-бензохинонмоноиминов (Va-c) по методике, описанной в работе [9] (схема 3).

Анализ данных прогноза биологической активности показал, что для соединения Xa наибольшая вероятность проявления противовоспалительной

активности (Antiinflammatory) 0,708, а соединения Xб, в могут быть рекомендованы для поиска препаратов для лечения ринита Rhinitis treatment

( Pa=0,617 и Pa=0,609) [8].









R2 = H, R1 = R3 = Me (a), R3 = H, R1 = R2 = Me (b), R1 = H, R3 = R2 = Me (c).

Схема 3


Список литературы:

1. Hakan B. Synthesis and Antimicrobial Activities of Some New 1,2,4-Triazole Derivatives / B. Hakan, N. Karaali // Molecules. – 2010. – №15. – P. 2427–2438.

2. Farghalya A.Synthesis and antiviral activity of novel [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles, [1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazines and [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazepines / A. Farghalya, E. De Clercq // ARKIVOC. – 2006. – №10. – Р. 137–151.

3. Lange J. 4(H)-1,2,4-triazole derivatives with expected biological activity / J. Lange, H. Tondys // Polish Journal of Pharmacology and Pharmacy. – 1975. – №27. – Р. 203–209.

4. Mali R. K. Synthesis of some Antifungal and Antitubercular 1, 2, 4-Triazole Analogues / R. K. Mali, R. R. Somani // International Journal of ChemTech Research. – 2009. – Vol. 1. – №.2. – Р. 168–173.

5. Debruyne D. Clinical Pharmacokinetics of Fluconazole / D. Debruyne and J.-P. Ryckelynck // Clinical Pharmacokinetics. – 1993. – Vol. 24 (I). – P. 1027.

6. Johnson E. M. Emergence of triazole drug resistance in Candida species from HIV-infected patients receiving prolonged fluconazole therapy for oral candidosis / E. M. Johnson, D. W. Warnock, J. Luker et. al. // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. – 1995. – № 35. – P.103–114.

7. Burmistrov K. S.Synthesis and biological activity of 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-R-sulfonylamidophenyl)-5-ethyl-1,2,4-triazoles / K. S. Burmistrov, K. A. Shreiber, B. V. Murashevich et. al. // Вопросы химии и химической технологии . – 2015. – Вып. 1. – С. 4–7.

8. Программа PASS-Online (Prediction of Activity Spectra for Substances). Режим доступа: http://195.178.207.233/pass/ – Название с домашней страницы интернета.

9. Авдеенко А. П. Взаимодействие N-фенил(бензилиден, фенокси)аце-тил-1,4-хинониминов с роданидом калия и азидом натрия / А. П. Авде-енко, С. А. Коновалова, В. М. Васильева // Вопросы химии и химической технологии. – 2012. – Вып. 6. – С. 17–22.